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儿童急性淋巴细胞性白血病

拼音

ér tóng jí xìng lín bā xì bāo xìng bái xuè bìng

疾病别名

儿童急性成淋巴细胞性白血病

疾病代码

ICD:C91.0

疾病分类

儿科

疾病概述

急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia of childhood)是最常见的儿童肿瘤性疾病,是指前体B、T 或成熟B 淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病。发病高峰年龄为3~4 岁,男性发病率高于女性,男∶女为1.5∶1。主要临床表现归结为贫血、出血、发热和白血病细胞对全身各脏器、组织浸润引起的症状。

疾病描述

急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia of childhood)是最常见的儿童肿瘤性疾病,是指前体B、T 或成熟B 淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病。白血病细胞起源于骨髓,确诊时骨髓中的正常造血成分通常被白血病细胞所代替,并经血行播散,累及骨髓外组织和器官(如肝脏、脾脏、淋巴结等),引起相应的临床表现。

近40 年来,特别是20 世纪80 年代以后,对儿童ALL 的基础和临床研究取得了巨大的成就,儿童ALL 已成为可以治愈的恶性肿瘤,是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一,给其他儿童恶性肿瘤的治疗带来了信心和合理的临床研究模式。目前小儿ALL 的完全缓解(CR)率可达95%以上,5 年以上持续完全缓解(CCR)率可达65%~80%。

症状体征

各类型小儿急性白血病临床表现相似,其主要临床表现归结为贫血、出血、发热和白血病细胞对全身各脏器、组织浸润引起的症状。除T-ALL 起病较急外,一般起病相对缓慢。通常表现为进行性苍白、乏力、食欲减退、盗汗、虚弱、低热和出血倾向。亦有最初表现为上呼吸道感染的症状,或出现皮疹,然后出现无力等症状。从起病到诊断可长达数月,也可以骤然起病,以不规则发热、急速的进行性苍白、明显的出血症状和骨关节疼痛等症为首发表现,起病数天至数周即得以诊断,但多数病人在起病后2~6 周内明确诊断。

1.贫血 常早期出现,轻重不等,表现为进行性苍白,以皮肤和口唇黏膜较明显,可出现活动后气促、心悸、颜面水肿、虚弱无力等症状。T-ALL 由于发病较急,确诊时贫血反而不严重。贫血和出血程度常不成比例。

2.出血 极大部分患儿均有不同程度的皮肤和黏膜出血,表现为皮肤紫癜、乌青和瘀斑,甚至发生皮下血肿。齿龈出血、鼻出血、口腔黏膜渗血,严重者可出现眼底视网膜出血,导致视力减退、颅内压增高。消化道和泌尿道出血,临床表现为便血、呕血和尿血。颅内出血时表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。出血原因除血小板的质与量异常外,亦可由于白血病细胞对血管壁的浸润性损害,使渗透性增加。T-ALL 偶可发生DIC,可能由于原始T-ALL 细胞释放凝血酶、激酶等物质所致。

3.发热与感染 半数以上患儿有发热、热型不定。发热的原因主要是继发感染。多数患儿起病时有不同程度发热,可为低热、不规则发热、持续高热或弛张热,暂时性热退时常大汗淋漓。发热的原因包括肿瘤性发热和感染性发热,前者用抗生素治疗无效,而用吲哚美辛(消炎痛)0.5mg/kg 体重,每8 小时口服,热可退净,以此鉴别肿瘤性发热和感染性发热。

4.白血病细胞在脏器浸润表现

(1)网状内皮系统浸润:ALL 易有网状内皮系统的浸润,约2/3 患儿有脾脏轻或中度肿大,肝脏多轻度肿大,质软。淋巴结肿大多较轻,局限于颈、颌下、腋下、腹股沟等处。有腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛。

(2)骨关节浸润:约有1/4 的患儿以骨或关节痛为起病的主要症状。这是由于白血病细胞浸润骨膜或骨膜下出血所致。表现为持续性并阵发性加剧的骨、关节疼痛或肿痛,行动受碍,多见于膝、胫骨、胸骨、踝、肩、腕、肘关节处,易被误诊为风湿关节炎或骨髓炎。

(3)中枢神经系统浸润:颅内压增高症状可出现在病程的任何时期,尤其在应用化疗而未采取有效的中枢神经系统白血病预防者。T-ALL 在发病早期即出现中枢神经系统浸润,表现为颅内压增高,有头痛、呕吐、视盘水肿所致视力模糊,也可引起面瘫等脑神经损害症,甚至发生癫痫样发作,意识障碍等。

(4)腮腺浸润:表现为两侧腮腺无痛性增大,质地较硬,无压痛或轻度压痛。

(5)睾丸浸润:睾丸浸润时有单侧或双侧睾丸无痛性肿大,质地坚硬,压痛不明显,透光试验呈阴性。随着病程的延长,若不采用有效预防措施,睾丸白血病的发生将增多。合并睾丸白血病的平均病程为13 个月,大多在骨髓处于完全缓解时发生。若不及时治疗,则可导致骨髓复发。

(6)肾浸润:ALL 时肾浸润并不少见,可因水肿、尿量尿色改变而就诊,有时肾脏明显肿大可在两侧腹部触及,腹部B 型超声或CT 可见肾脏有多发性浸润灶。

(7)其他:如皮肤、胃肠道、肺、胸膜和心脏浸润时,引起相应脏器功能障碍的症状。合并纵隔淋巴结肿大或胸腺浸润,可产生呼吸困难、咳嗽等症状。

疾病病因

可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷因素,但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因。

病理生理

有关白血病发病机制的研究甚多,包括对分子遗传改变、预后因素、分子流行病学及药物遗传学等方面的研究。推测有两种可能,即获得性遗传损伤可激活细胞的初始致癌基因或灭活肿瘤抑制基因(抗癌基因),二者均可导致肿瘤监控能力丢失,使白血病细胞失控性增殖。这些遗传学上的改变可以为点突变、基因扩增、基因缺失或染色体易位。

染色体易位在许多白血病中可以见到。易位可隐藏一个基因到新的位置,使新的初始致癌基因变为启动子或在其他独特基因上成为增强因子。例如在t(8;14)这个染色体易位上,免疫球蛋白重链基因的增强因子是与MYC 基因接近的并列成分,导致Burkitt’s 淋巴瘤。易位也可以发生在两个基因之内,导致基因重排和嵌合蛋白。如在ALL 和CML 上发现的t(9;22)易位。

混合白血病(mix linge leukemia,MLL)基因重排和11q23 异常可以发生在淋巴系和髓系白血病,如ph 染色体可以在ph 染色体阳性ALL 的髓系或红细胞系的早期细胞中检出,提示在ALL 患者,除淋巴系统外可累及多系造血干细胞。

诊断检查

诊断:临床上出现典型的症状、体征,外周血中查见白血病细胞,骨髓中原始加幼稚细胞≥30%。此时诊断急性白血病并不困难。若是发病初期,症状、体征不典型,外周血不见原幼细胞,此时诊断有一定难度。

1.感染性发热 对不明原因的贫血、出血、发热和不能以感染完全解释的发热,以及多脏器浸润症状表现者应考虑本病诊断。

2.贫血、肝、脾、淋巴结肿大 对体格检查中发现有与出血程度不相符的贫血、肝、脾、淋巴结肿大者,尤其有腮腺、睾丸和软组织浸润肿大者,以及伴有骨、关节痛明显者应考虑本病的诊断。

3.实验室检查 外周血发现≥2 个系列异常或见有幼稚细胞者应考虑到本病的可能,进一步做骨髓涂片检查。骨髓检查对于诊断十分重要,但应注意白血病细胞在体内分布不均匀现象,必要时行多部位穿刺方能确诊。

实验室检查:

1.外周血象 白细胞的改变是本病的特点。白细胞总数可高于100×109/L,约30%在5×109/L 以下。低增生性ALL 时白细胞数可很低,外周血象类似再生障碍性贫血,叁系均降低,也未见幼稚细胞。高增生性时可高至数十万,较多患儿外周血中可见到幼稚细胞。未成熟淋巴细胞在分类中的比例可因诊断早晚和分型而不同。多数超过20%,亦有高达90%以上者。少数病人在早期不存在未成熟淋巴细胞,此类白血病分类中以淋巴细胞为主。

外周血象红系、髓系和巨核系中常有≥2 系的异常变化,多数患儿有贫血贫血一般为正细胞正色素性。但严重者,其MCV 可能增高,可能由于骨髓红细胞生成障碍所致。网织红细胞正常或低下。贫血程度轻重不一,发病急者,贫血程度较轻。血小板大多减少,约25%在正常范围。

少数患儿可因外周血变化不明显或基本正常而被忽略并延误诊断。外周血的异常变化不能作为白血病的诊断依据,当临床怀疑白血病时,需及时作骨髓穿刺涂片以明确诊断。

2.骨髓象(细胞形态学检查) 骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。绝大多数白血病骨髓涂片表现为有核细胞增生活跃、明显活跃或极度活跃,5%~10%的急性白血病骨髓增生低下,称之为低增生性白血病。诊断ALL 的主要依据是骨髓有核细胞中原始和幼稚淋巴细胞总和≥30%,多超过50%以上,甚至高达90%以上。有的骨髓几乎全部被白血病细胞所占据,此时正常的红系、巨核细胞系、粒系常明显受抑甚至消失。除了白血病细胞明显增生外,有时可伴有不同程度的骨髓纤维组织增生,此时抽取骨髓液较为困难,称之为“干抽”现象。ALL 骨髓涂片组织化学染色的典型表现为糖原呈阳性或强阳性,过氧化物酶阴性,非特异性酯酶呈阴性。根据法国、美国和英国(FAB)形态学分类,ALL分为L1、L2、L3 型,90%儿童ALL 形态分型为L1,细胞形态较小;L3型肿瘤细胞的形态与Burkitt 淋巴瘤细胞相似;L2细胞大小不均,介于L1和L3之间。仅依靠骨髓细胞形态学不能鉴别ALL 还是非霍奇金淋巴瘤骨髓浸润。

3.免疫分型 根据单克隆抗体(McAb)对白血病细胞表面分化抗原、胞浆免疫球蛋白链的反应,可将ALL 分为T、B 二大系列。

(1)T 系淋巴细胞型(T-ALL):约占儿童ALL 10%~15%,常表达T 淋巴细胞分化抗原标志,如CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8 以及TdT 等。临床上可伴有纵隔增宽、外周血白细胞计数高。

(2)B 系淋巴细胞型(B-ALL):约占儿童ALL 80%~90%,可大致分为未成熟型(以发育成熟过程依次包括B 淋巴祖细胞性、早期前B 淋巴细胞性和前B 淋巴细胞型)和相对成熟型。胞浆免疫球蛋白(CyIg)从无到有,继之细胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出现反映了B 细胞向成熟方向发育的过程。SmIg 阳性常提示为相对成熟型。B 系淋巴细胞其他常用的分化抗原标记有TdT、HLA-DR、CD19、CD22、CD10、CD20 以及CD24,其中CD20、CD10 出现较晚,至前B 淋巴细胞型才出现。成熟B 淋巴细胞白血病和B 细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞一样常表达smIg。

4.细胞遗传学检查

(1)染色体数量异常:染色体数<46 条时称为低二倍体,当染色体<40 条时预后较差。染色体>46 条时称为超二倍体,而>50 条的超二倍体者预后较好。

(2)染色体结构异常:常见的相对成熟B 细胞型ALL 染色体异常有t(8;14)、t(2;8)、t(8;22),与B 细胞性非霍奇金淋巴瘤相同。B 系未成熟型ALL 常见的染色体结构异常有t(11;v)、t(9;22)、t(1;19)、t(4;11)、t(12;21)等。常见的T-ALL 染色体结构异常有t(11;14)、t(8;14)、t(10;14)、t(1;14)t(4;11)等。

现代白血病诊断应包含形态学(Morphology,M)、免疫学(Immunology,I)和细胞遗传学(Cytogenetics,C)即MIC 综合诊断。ALL 还应作出临床危险型诊断,以指导临床治疗方案的选择。

5.脑脊液检查 ALL 应常规作脑脊液检查,包括脑脊液常规细胞计数及分类、生化、离心甩片找肿瘤细胞。美国国立癌症研究所(NCI)儿童ALL 中枢神经系统白血病(CNSL)的诊断标准见表6。

6.临床危险程度分型 小儿ALL 有明显影响预后的危险因素,包括:

(1)诊断时外周血白细胞计数≥50×109/L。

(2)年龄1 岁或>12 岁。

(3)诊断时有CNSL。

(4)染色体核型为t(9;22)或t(4;11)异常者。

(5)泼尼松诱导试验60mg/(m2·d)×7 天,第8 天外周血白血病细胞≥1×109/L(1000/μl),或治疗15~19 天时骨髓幼稚淋巴细胞比例仍大于25%。具备上述危险因素≥1 项者为高危ALL(HR-ALL),提示预后较差,需较强烈的治疗方案;不存在其中任何一项者为标危ALL(SR-ALL),提示预后较好,在合理治疗下,长期无病生存率可达70%~85%。

7.其他检查 出血时间延长可能由于血小板质与量异常所致。白血病发病时可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少,从而导致凝血酶原时间延长和出血。肝功能检查SAST。轻度或中度升高。由于骨髓白血病细胞大量破坏,致使LDH 增高。

其他辅助检查:

1.X 线平片

(1)胸部X 线平片检查:有5%~15%的患儿可见纵隔增宽和肿物,为胸腺浸润或纵隔淋巴结肿大。

(2)骨X 线平片:长骨片约50%可见广泛骨质稀疏,骨干骺端近侧可见密度减低的横线或横带,即“白血病线”。有时可有虫蚀样病变,可见骨质缺损及骨膜增生等改变。

2.腹部B 型超声或CT 可发现部分病例有不同程度的肾脏、肝脏的浸润性病变及腹腔淋巴结肿大。有骨浸润时骨扫描有异常浓集灶。

鉴别诊断

临床诊断ITp、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、传染性单核细胞增多症、各种关节炎、类白血病反应时应想到本病,当不能肯定除外白血病时,即应及时作骨髓穿刺涂片进一步明确诊断。

治疗方案

近20 年来,由于新的抗白血病药物不断出现,新的化疗方案和治疗方法不断改进,ALL 的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解,而是争取长期存活,最终达到治愈,并高质量生活。

1.原则 联合化疗是白血病治疗的核心,并贯彻治疗的始终。其目的是尽量杀灭白血病细胞,清除体内的微量残留白血病细胞,防止耐药的形成,恢复骨髓造血功能,尽快达到完全缓解,尽量少损伤正常组织,减少治疗晚期的后遗症。

ALL 化疗的主要原则是按临床危险型选择不同强度的治疗方案,强调早期连续合理强烈化疗和坚持长期持续化疗,同时给予鞘内化疗预防CNSL 的发生。化疗过程中应密切观察,进行有效的对症治疗和并发症的预防和治疗,包括瘤细胞性栓塞,肿瘤溶解综合征,水、电解质平衡,贫血,出血,DIC,各脏器特别是心、肝、肾正常功能的维持,各种感染及各种化疗药物毒性反应的防治。同种异体造血干细胞移植适用于难治性及复发性病例,宜在CR 后进行移植。

2.ALL 化疗 包括诱导缓解治疗、缓解后巩固治疗、CNSL 预防性治疗、再诱导治疗、维持和定期强化治疗。

(1)白血病的缓解标准是:

①完全缓解(CR):

A.临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。

B 血象:血红蛋白>90g/L,白细胞正常或减低,分类无幼稚细胞,血小板>100×109/L。

C.骨髓象:原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)<5%,红细胞系统及巨核细胞系统正常。

②部分缓解:临床、血象及骨髓象3 项中有1 或2 项未达到完全缓解标准,骨髓象中原始细胞加早幼细胞<20%。

③未缓解:临床、血象及骨髓象叁项均未达到完全缓解标准,骨髓象中原始细胞加早幼细胞>20%,其中包括无效者。

(2)缓解治疗:此阶段治疗目的是在白血病细胞还没产生耐药前,用化疗的方法迅速最大限度去杀伤白血病细胞,恢复骨髓正常造血功能同时避免发生致命的化疗药物毒性反应及感染。通常用几种药物联合化疗能杀死99%的白血病细胞,恶性细胞从1012 减少至108,使骨髓中原幼淋<5%即达到CR。小儿ALL的诱导缓解治疗中应用2 种药物Vp 使90%以上小儿获CR,加L-ASp,CR 率仅稍有提高。在高危小儿ALL 治疗中用四、五种药联合化疗,CR 率虽然不增加,并且增加了药物毒性带来的风险,但主要的是减少复发,提高长期EFS 率。此阶段支持治疗是保证强化疗顺利进行的关键,需合理输注红细胞、血小板和非格司亭(G-CSF)。预防和治疗感染,使病人能安全度过骨髓抑制期。

ALL 诱导缓解治疗首选国内外常用的标准方案VDLp 方案:即长春新碱(VCR)1.5mg/m2,每周1 次×4 次;柔红霉素(DNR)30mg/m2,每周1 次,共2~3次(HR-ALL 用3 次,SR-ALL 用2 次);门冬酰胺酶(L-Asparaginase,L-ASp)6000~10000U/m2。隔天1 次,共6~8 次(HR-ALL 用8 次,SR-ALL 用6 次);泼尼松(prednisone)每天60mg/m2。分3 次口服,共28 天,减停7 天。95%病人在28~35 天时能达完全缓解(CR)。白血病达缓解后如没有进一步的治疗,剩下108 白血病细胞将增殖,导致复发。在CR 后进一步减少残留白血病细胞的治疗包括巩固治疗、维持治疗及中枢神经系统预防性治疗。

(3)缓解后巩固治疗:巩固治疗或后期强化疗指在CR 后立即进行几个疗程的强烈化疗。早期强化疗在用哪些药物联合巩固、强度上各治疗组尚无统一的方案。

BFM 治疗组在维持治疗早期再重复诱导缓解方案VDLp。美国SJCRH 则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改进了高危型ALL 的预后。

推荐用CAT 方案,环磷酰胺(CTX)800~1000/m2第1 天,阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2×7 天,2 次/d(每12 个小时1 次),皮下注射,硫鸟嘌呤(6-TG)或巯嘌呤(6-Mp),每天75mg/m2,晚间顿服×7 天;HR-ALL 时可采用中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C),1~2g/m2,每12 个小时1 次×(4~6)次,环磷酰胺(CTX)和巯嘌呤(6-Mp)同上。

(4)CNSL 及其他髓外白血病预防:由于体内存在“血-脑脊液屏障”和“血睾屏障”等白血病细胞的天然药物性庇护所,髓外白血病的复发直接影响白血病的存活时间,导致全身复发,因此庇护所预防性治疗日益受重视,若不进行庇护所预防,有40%的小儿ALL 在CR 后3 年内发生CNSL,CNSL 占小儿ALL 复发的75%。男孩7.7%发生睾丸白血病。CNSL 发生是因为中枢神经系统是白血病细胞的庇护所,往往微量白血病细胞在诊断ALL 时已潜入,由于血脑屏障的存在,常用的化疗药物如长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺(CTX)、门冬酰胺酶(L-ASp)等不易透过血脑屏障杀灭脑脊液中的白血病细胞,而往往在脑膜上增殖并发生CNSL,继而导致骨髓及其他髓外复发。因此庇护所预防性治疗十分重要,应从化疗之初就开始并贯穿整个维持治疗。主要措施:

①采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和脑脊液中的药物浓度,可有效预防CNSL 及睾丸白血病的发生。诱导治疗开始后2~5 天起每周鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)、地塞米松(DX)“叁联”化疗1 次,共5~6 次,以后每3 个月1 次至治疗结束。甲氨蝶呤(MTX)剂量为12.5mg/m2(最大12.5mg);阿糖胞苷(Ara-C)1mg/kg(最大50mg);地塞米松(DX)0~2 岁为2.5mg,>2 岁5mg。

②全身化疗药物中采用脑脊液浓度较高药物如依托泊苷(Vpl6)和IDA。门冬酰胺酶(L-ASp)虽然不能直接通过血脑屏障,但也可减少脑脊液中门冬酰胺水平而起到杀死脑脊液白血病细胞作用。

③鞘内化疗:鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)对预防和治疗CNSL 有肯定的疗效,目前多主张按年龄的叁联鞘注给药。大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在巩固治疗休疗结束后开始,每隔10~15 天1 次,用3 次,以后每3 个月1 次,高危(HR-ALL)共用6~9 次,低危(LR-ALL)共用4~6 次。每次甲氨蝶呤(MTX)剂量为3000mg/m2,1/6 静脉推注15min(不超过500mg),余量于24h 内均匀滴入。在推注后30~120min 鞘内注入“叁联”化疗。于治疗起第37 小时用四氢叶酸钙(CF)151mg/m2共6~8 次,首剂静注,以后可改每6小时1 次口服。有条件者检测血浆MTX 浓度(<0.1mol/L 为无毒性浓度),以调整四氢叶酸钙(CF)应用的次数和剂量。若44h 时<1mol,68h 时<0.1mol,则CIF 用6 次即可,否则要延长并增加解救剂量。预防毒性措施包括水化碱化,化疗前3 天起口服碳酸氢钠0.5~1.0g,3 次/d,化疗当天起用5%碳酸氢钠5ml/kg 静滴,每天补液1/5 张含钠溶液3000ml/m224h 内均匀滴入,共4 天。用药前肝、肾功能必须正常。

④颅脑放疗:放疗对小儿智力、生长发育的影响越来越多地引起人们的关注,因此目前大部分治疗组主张放弃颅脑放疗作为中枢神经系统预防治疗,在整个化疗过程中每2 个月1 次鞘注或大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)静注及同时鞘注。只对有CNSL 发生高危因素的患儿进行颅脑放疗,而且放疗剂量由24Gy 减至18Gy。

(5)再诱导治疗:一般在第3 次大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)+ 四氢叶酸钙(CF)10~14 天起,HR-ALL 的早期强化治疗分2 个阶段,第1 阶段用VDLp,与诱导治疗的不同之处是柔红霉素(DNR)和长春新碱(VCR)每周1 次共2 次,泼尼松剂量每天45mg/m2 共14 天,逐渐减量,7 天内停药,口服。第2 阶段用依托泊苷(Vp-16)每次200mg/m2,阿糖胞苷(Ara-C)每次300mg/m2,每3 天1 次,共3 次,静滴。SR-ALL 的早期强化只用VDLp。

(6)维持治疗和定期强化治疗:如果在诱导缓解及CNSL 预防后不再化疗,几周至几个月内,白血病就会复发。维持治疗目的是进一步减少白血病细胞。主要用药硫嘌呤(6-Mp)和甲氨蝶呤(MTX),间断加用长春新碱(VCR)和泼尼松。这种治疗对60%~80%的标危ALL 均有效并能很好地耐受。硫嘌呤(6-Mp)和甲氨蝶呤(MTX)的强度对治疗是否能成功很重要,化疗中低的累计剂量伴随一个高复发率。在维持治疗中,白细胞计数控制在小于3.5×109/L 的ALL 复发少于白细胞高者。口服化疗药物的生物利用度有很大不同,这可能是导致失败的原因。口服标准剂量硫嘌呤(6-Mp)和甲氨蝶呤(MTX)后,血药浓度可有6~20 倍之差。因此对每个个体进行血药浓度特别是细胞内药物浓度监测来调整硫嘌呤(6-Mp)和甲氨蝶呤(MTX)剂量很有必要。硫嘌呤(6-Mp)和甲氨蝶呤(MTX)生物利用度通过药时动力,因此晚上服药比早上好。对维持治疗中每隔4~12 周加长春新碱(VCR)和Vp 有争论。北京儿童医院主张每隔4 周加用这些药。

后期强化治疗:许多治疗组主张在维持治疗早期加上再诱导缓解强化治疗,如BFM 加上VDLp 及硫嘌呤(6-Mp)、阿糖胞苷(Ara-C)和环磷酰胺(CTX)。CCG 用VALD,SJCRH 则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)。

维持治疗时间:维持治疗需要多长时间是个有争议的问题。多数的ALL 在临床CR 一年内MRD 阳性,第2 年仍有许多病人呈现阳性。理论上讲治疗应继续直至铲除所有白血病细胞。为此所需时间无疑对每个病人都不同。一般总治疗时间2~3.5 年。

甲氨蝶呤(MTX)肌注20~30mg/m2,每周1 次,共3 周,同时巯嘌呤(6-Mp)每天75mg/m2,共21 天,口服;后接长春新碱(VCR)1.5mg/m2次,泼尼松剂量每天45mg/m2,共7 天;如此每4 周1 个周期,周而复始,并根据个体外周血白细胞计数调整甲氨蝶呤(MTX)和巯嘌呤(6-Mp)剂量,使白细胞计数维持在(2.8~3.0)×109/L。HR-ALL 患儿每12 个月用VDLp 一疗程(同再诱导第一阶段)作为强化治疗。SR-ALL 总治疗期限男孩为3 年,女孩2.5 年;HR-ALL 则各延长6~12个月。

(7)CNSL 治疗:按剂量“叁联”鞘注化疗8 次,隔天1 次至脑脊液中肿瘤细胞消失(一般鞘注2~3 次后脑脊液大多转阴),以后每周2 次至总共8 次。如CNSL 发生在骨髓CR 期,则需在脑脊液转阴后增加1 次全身强化治疗,以避免CNSL 后全身复发,然后做全颅放疗(60Co 或直线加速器)治疗,总剂量为18Gy,分成15 次照射,对已有足够身高的大年龄患儿同时做全脊髓放疗,对小年龄患儿则在全颅放疗的同时增加鞘内化疗每周1 次共2 次。如起病时已有CNSL,则在再诱导治疗结束后做全颅、全脊髓放疗。放疗后每8 周鞘注“叁联”1 次,直至终止治疗。

(8)睾丸白血病(TL)治疗:睾丸异常肿大,怀疑为TL 时,最好能做活检以确诊。如为双侧TL,则做双侧睾丸放疗,总剂量为24~30Gy。若是单侧TL,可做病侧睾丸放疗(以病侧为主,但对侧常受影响)或病侧睾丸切除。如起病时已有TL,应按原治疗方案进行全身性诱导、巩固等治疗,在诱导结束后做TL局部治疗。若CR 中发生TL,在治疗TL 的同时,给予VDLDX 和依托泊苷(Vp-16)+阿糖胞苷(Ara-C)方案各1 个疗程做全身治疗,以免由TL 引发骨髓复发。

(9)并发症的预防及支持治疗:

①防止肿瘤细胞溶解综合征:淋巴细胞白血病细胞对化疗常十分敏感,在化疗开始时大量的肿瘤细胞被药物杀伤破坏溶解,因此而诱发肿瘤细胞溶解综合征,此种情况常发生在化疗刚开始1 周内,主要表现为高尿酸血症、高血钾、高血磷、低血钠、低血钙等电解质紊乱,酸碱平衡失调和少尿、无尿、DIC 等。为减慢肿瘤细胞溶解的速度,避免肿瘤细胞溶解综合征形成,对于外周血白细胞计数大于50×109/L 者初始化疗应相对减弱,如仅给泼尼松(强的松)和长春新碱,在3~7 天后才给予较强的化疗。对所有诱导期第1~2 周的新病人均应给予3000ml/m2水化、5%碳酸氢钠5ml/kg 碱化血液和尿液,监测电解质、尿酸、DIC 指标,保证水、电解质平衡,同时服用别嘌醇200~300mg(m

d),以减少尿酸的形成,防止尿酸性肾小管栓塞所致的肾功能不全。

②预防感染:注意食品及环境卫生,减少感染机会。应用磺胺甲噁唑(SMZ)25~50mg/(kg·d),诱导期可全程应用,缓解后每周用3 天,防止发生卡肺囊虫肺炎。静脉应用人血丙种球蛋白每次200~400mg/kg 可能减少某些感染的机会。化疗期间禁止接种活疫苗,以避免疫苗散布感染。加强口腔和肛门护理,及时治疗如龋齿等潜在感染灶以减少内源性感染。及时处理浅表真菌感染以减少深部真菌感染。

③应用门冬酰胺酶(L-ASp):应用门冬酰胺酶(L-ASp)时宜低脂饮食,减少合并急性胰腺炎的机会;注意血白蛋白水平,明显低下时及时补充,以避免低蛋白血症加重感染。定期进行心、肝、肾功能检查,避免脏器功能不全。

④应用造血刺激因子:适当应用造血刺激因子缩短骨髓抑制期,可能减少感染机会。可应用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF),对缓解中病人在强化疗48h 后根据化疗强度适时应用3~5μg/(kg·d)至白细胞>3.0×109/L。

⑤血制品应用:在贫血、出血的预防和治疗中十分重要。

(10)随访与病人管理:应将白血病治疗视为一个系统性工程,随访及病人管理是其中十分重要的部分,以保证按时实施治疗计划。要做到正确记录临床实验室检查结果和所有的治疗,详细向病人交代下一阶段的治疗计划及离院后的注意事项。未按时来院接受治疗及随访时主动与家长联系,减少失访者,以提高治愈率和统计的正确性。

3.复发的治疗 小儿ALL 复发最常见的部位是骨髓,其次是中枢神经系统和睾丸。少见复发部位有淋巴结、胸膜腔、骨、皮肤等。

美国SJCRH 资料表明80%小儿ALL 获长期存活,20%ALL 在第1 年内发生复发,从第2 年到第4 年复发每年为2%~3%,4 年后不再发生。德国BFM 研究表明若自诊断起活6 年者无复发,则获长期存活和治愈是可能的。

大多数复发是由于原来恶性克隆组织的再生。在治疗期复发的主要原因被认为是细胞产生了耐药。偶尔有复发的白血病细胞的MIC 分型不同于诊断时的恶性克隆。另外一种是完全不同于白血病的继发肿瘤。北京儿童医院在1000 余例小儿ALL 治疗停止后4 例病人发生肝癌,即继发肿瘤。

复发经化疗有可能获第2 次缓解,但取决于第1 次持续完全缓解时间。第1 次时间短于18 个月者预后差,获第2 次缓解很少超过数月。只有20%患儿获存活。患儿CCR 时间超过18 个月和那些经治疗后停药复发而且用不强烈的药获第1 次缓解的约75%能获存活。复发部位也是治疗成败的重要条件,骨髓复发比单纯髓外复发差;男孩病理发现的睾丸白血病比明显临床睾丸复发治疗有效。

(1)骨髓复发:骨髓复发病人的治疗比初治者困难,如在治疗过程中复发,则需选择未用过的药物或加大剂量组成新的治疗方案。如用伊达比星(去甲氧柔红)、替尼泊苷、米托蒽醌、异环酰胺、阿柔比星(阿克拉霉素)等。停止治疗后的复发可采用原诱导方案如VDLD 方案或加大药物剂量。患儿一旦获缓解,有条件者应做骨髓移植(BMT),BMT 后CCR 可达20%。如无条件作BMT,需继续采用强维持及加强治疗,CNS 预防治疗也是必不可少的。

(2)CNSL 复发:尽管在ALL 治疗中采取了CNSL 预防治疗,仍有5%~10%患儿发生CNSL。CNSL 可单独复发,也可伴骨髓复发或其他髓外复发。复发经常是无症状,患儿定期做CNSL 预防性治疗——鞘内注射时,常规做脑脊液检查时发现。目前CNSL 诊断标准为脑脊液白细胞计数>5/mm3伴细胞离心沉淀发现幼稚细胞;或CNS 受累不伴脑脊液阳性发现;美国CCG 研究表明脑脊液白细胞计数<5/mm3 而发现TdT(+)的幼稚细胞诊断也可成立。虽然90%CNSL 患儿能获缓解。但CNSL 复发往往同时或继发骨髓复发或其他髓外复发。因此长期存活仅20%~35%。影响患儿的存活因素有:单独CNSL;患儿CCR 一年以上;CNSL 复发前仅接受鞘注而未用放疗做CNSL 预防治疗者预后均较好。对CNSL 患儿先做叁联鞘注,第1 周3 次,第2 周2 次,第3、4 周各1 次,同时对全身做强化疗,然后做头颅24Gy 及脊髓12Gy 照射,此后坚持每8 周鞘注1 次。国外有采用Ommaga 贮存等。植入颅内,做脑室内化疗,药物直接注入侧脑室,使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔,并可减少反复腰椎穿刺带来的痛苦。但有合并感染的危险。

(3)睾丸白血病:睾丸白血病复发多在CCR 2 年后,停止化疗后复发者较多见。有研究表明在化疗后2~3 年继续临床缓解者中有10%男孩有隐匿的睾丸白血病。单纯睾丸白血病如发生在接受化疗期间仅20%获3 年的长期存活;在治疗后发生48%获长期存活;在停止化疗后发生者100%可获长期存活。睾丸白血病多无自觉症状,仅出现硬肿。开始多为一侧肿大,若不进行治疗可波及对侧。睾丸白血病的治疗主要是同时对两侧睾丸进行放疗,总量24Gy。同时需进行全身再诱导缓解治疗。

治疗方案:国内外各治疗组治疗原则相同基础上根据各自种族、经济特点及临床经验有许多方案,目前国内常用方案:

①标危方案:

A.诱导缓解治疗:采用VDLD 方案(28 天)。

VCR(V):1.5mg/(m2·d)(最大量2mg/次),静推,每周1 次,共4 次(d1、d8、d15、d22)。Dex(De):6mg/m2·口服,分3 次,1~21 天、第22 天起减停1 周。DNR(D):30mg/(m2·d),静注,1~2 天。L-ASp(L):5000U/(m2·d),肌注,隔天,共8 次。若第15 天骨髓原、幼淋>5%,则追加L-ASp3 针。化疗第15 天复查骨髓,如未缓解,原、幼淋5%~20%,继续用L-ASp,同时追加DNR 一次;如第28 天仍未达CR 即原、幼淋≥20%,为失败病例,应更换方案,如替尼泊苷+阿糖胞苷(Ara-C)或Idarubincin+Ara-C等。

用L-ASp 结束后休息6 天,化疗第29 天并且中性粒细胞绝对值(ANC)≥1000时用以下巩固方案。

B.巩固治疗(14 天):采用CAT 方案。

环磷酰胺(CTX)600mg/m2·,静滴,于第1 天水化碱化尿液。阿糖胞苷(Ara-C)100mg/m2,分2 次(每12 小时1 次)肌注第1~7 天。6Mp 75mg/m2,口服,每晚睡前1 次,第1~7 天。休息7 天进行下一疗程治疗。

C.庇护所预防(30 天):采用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)+四氢叶酸钙(CF)。当ANC≥1000,肝肾功能正常开始给药。按3g/(m2·d),每隔10 天为1 个疗程共3 疗程。总量1/5:氨甲蝶呤(MTX)静推,其余4/5(不超过500mg/次)在6h 内均匀滴注。于静推氨甲蝶呤(MTX)后2h 鞘注1 次。于静推氨甲蝶呤(MTX)后36h 予CF 解救,第一次CF 剂量为30mg/m2/次,静推,以后CF 15mg/(m2·d),口服,每6 小时1 次:42h、48h、54h、60h、66h、72h,共7 次。用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)同时用Vp 一周[VCR 1.5mg/(m2·d),pred 40mg/(m2·d)]。当天及次日需水化碱化尿液,予5%NaHCO3 80~100ml/m2 静注,使尿pH≥7,同时予充分的液体2000~3000ml/(m2·d)。

D.早期强化治疗(21 天):替尼泊苷 150mg/(m2·d),静注;同时用阿糖胞苷(Ara-C)300mg/(m2·d),静注。隔2 天1 次,共3 次。疗程结束后一般需休息2 周,血象才能恢复。

E.维持治疗:VCR+Dex 及硫嘌呤(6-Mp)+氨甲蝶呤(MTX)、序贯治疗:第1周用VCR 1.5mg/(m2·d),静注1 次,Dex 6mg/(m2·d),口服×7 天。第2~4周硫嘌呤(6-Mp)75mg/(m2·d) , 每晚睡前口服1 次× 3 周, 氨甲蝶呤(MTX)20mg/(m2·d),口服或静点,每周1 次×3 周。

F.定期强化:

a.第1 次加强时间:自骨髓达CR 后第25 周开始,方案为VDLD+2 疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)。长春新碱(VCR):1.5mg/(m2·d),静推,每周1 次×2 周。柔红霉素(DNR):30mg/(m2·d),静滴,第1 天,第2 天。门冬酰胺酶(L-Asp):6000ku/(m2·d),肌注,第天1 次,隔天1 次×6 次。Dex:6mg/(m2·d),口服×14 天。

b.第2 次加强时间:第2 年开始(距第1 次加强半年),方案为替尼泊苷+阿糖胞苷(Ara-C)+2 疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)。

c.第3 次加强时间:第2.5 年开始(即第19 个月起),方案为CODDX+2 疗程大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)。

d.第4 次加强时间:第3 年始(距第2 次加强1 年),方案为替尼泊苷+阿糖胞苷(Ara-C)。

G.鞘内注射:诱导治疗第1、15、29 天各叁联鞘注,以后每8 周叁联鞘注1 次,第3 年起每12 周鞘注1 次。不同年龄鞘注剂量见表7。

②高危方案:

A.诱导治疗:CVDLp 4 周:环磷酰胺(CTX,C)800mg/m2,稀释于5%葡萄糖液100ml 在1h 内快速静脉滴注,第8 天(1 次);长春新碱(VCR)1.5mg/m2(每次最大量不大于2mg/m2)静脉注射,每周1 次于第8 天、第15 天、第22 天、第29 天;柔红霉素(DNR,D)30mg/m2,用5%葡萄糖液100ml 稀释快速静脉滴注(30~40min),于第8~10 天,共3 次;门冬酰胺酶(L~ASp)5000~10000U/m2 静脉滴注或肌注(根据不同产品的生物活性和特性选用剂量和施药途径),于第9 天、第11 天、第13 天、第15 天、第17 天、第19 天、第21 天、第23 天,共8 次;泼尼松60mg/(m2·d),第1~28 天(第1~7 天为泼尼松试验),3 次/d,第29天起每2 天减半,1 周内减停。对于高白细胞血症(白细胞≥100×109/L)者,若有条件,做血浆置换1~2次,或泼尼松试验(第1~7 天)后,白细胞仍>100×109/L 者,DNR 推迟到白细胞<50×109/L 时开始连用3 天。于诱导缓解化疗的第19 天必须复查骨髓涂片,可能出现3 种不同的结果:

①M1:骨髓明显抑制,原淋+幼淋<5%;②M2:骨髓呈不同程度抑制,原淋+幼淋5%~25%;③M3:骨髓抑制或不抑制,原淋+幼淋>25%。M1 者提示疗效和预后良好;M2 者提示疗效较差,须加用2 次L-Asp 或1 次DNR,M3:提示无效,属难治性白血病,必须及时更换更为强烈的化疗方案。

B.巩固治疗:巩固治疗在诱导缓解治疗28 天后达CR 时,尽早在第29~36天开始。替尼泊苷(威猛)或依托泊苷(Vpl6)+ 阿糖胞苷(Ara-C):替尼泊苷(VM26 )150mg/m2 或Vpl6 200mg/m2静滴,接阿糖胞苷(Ara-C)300mg/m2,静滴,第1 天,第4 天,第7 天。

C.髓外白血病预防性治疗:

a.叁联鞘注(IT):于诱导治疗的第1 天起仅用阿糖胞苷(Ara-C)+Dex(剂量同上),此后第8 天,第15 天,第22 天用叁联(剂量见表8),诱导期间共4 次,早期强化治疗结束用1 次。

b.HD-MTX+CF(大剂量氨甲蝶呤-四氢叶酸钙)疗法:于巩固治疗休息1~2 周后,视血象恢复情况,待中性粒细胞(ANC)>1×109/L,白细胞≥3×109/L,肝、肾功能无异常时尽早开始,每10 天1 疗程,共3 个疗程。

大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)3.0/m2,1/5 量(不超过,500mg/次)作为突击量在30min 内快速静脉滴入,余量于6h 内均匀滴入。突击量氨甲蝶呤(MTX)滴入后2h 内,行叁联IT 1 次。开始滴注氨甲蝶呤(MTX)36h 后用CF 解救,剂量为30mg/m2,首剂静脉注射,以后每6 小时1 次,口服,共6~8 次。有条件者检测血浆氨甲蝶呤(MTX)浓度(<0.1μmol/L 为无毒性浓度),以调整CF 应用的次数和剂量。大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)治疗前、后3 天口服碳酸氢钠1.0g,3 次/d,并在治疗当天给5%碳酸氢钠3~5ml/kg 静滴,使尿pH≥7。用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)当天及后3 天需水化治疗[2000~3000ml/(m2·d)]。

在用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)同时,每天用硫嘌呤(6-Mp)50mg/m2,共7天。

c.颅脑放疗:原则上适用于3 岁以上患儿,凡诊断时白细胞计数≥50×109/L,t(9;22),t(4;11),诊断时有CNSL,因种种原因不宜做HDMTX 治疗者,于完全缓解(CR)后6 个月时进行,总剂量18Gy,分15 次于3 周内完成,同时每周IT 1 次。放疗用VDex 及VADex 每周交替,各2 次,VCR 1.5mg/m2静注1次,Dex 8mg/(m2·d)×7 天,口服。Ara-C 100mg/(m2·d)×5 天,分2 次,肌注。

D.早期强化治疗:方案VDLDex:VCR、DNR 均于第1 天,第8 天,剂量同前。L-Asp 5000~10000U/m2第2 天、第4 天、第6 天、第8 天,共4 次;Dex 8mg/(m 2·d),第1~14 天。第3 周减停。休息1~2 周(待血象恢复,肝肾功能无异常),接替尼泊苷(VM26 ) +阿糖胞苷(Ara-C)3 次(剂量与用法同前)。

E.维持及加强治疗:

a.维持治疗:VDex/硫嘌呤(6-Mp)+氨甲蝶呤(MTX)方案:硫嘌呤(6-Mp)75mg/(m2·d),夜间睡前顿服,21 天;氨甲蝶呤(MTX) 20~30mg/(m2·d),肌注,每周1 次,连用3 周。接着VDex,如此反复序贯用药,遇强化治疗时暂停。在硫嘌呤(6-Mp)+氨甲蝶呤(MTX)用药3 周末保持白细胞计数3×109/L 左右,ANC 1.0×109/L,根据白细胞和ANC 计数,调整硫嘌呤(6-Mp)和氨甲蝶呤(MTX)剂量。

b.小加强治疗:CVADex:自维持治疗起,每年第3、第9 个月各用1 疗程(CTX 为600mg,其余剂量和用法同前)。

c.大加强强化治疗:维持治疗期每年第6 个月VDLDex(用法同早期强化)。每年第12 个月用替尼泊苷(VM26)或依托泊苷(Vp16)+阿糖胞苷(Ara-C)(同早期强化方案)。

d.未做颅脑放疗者,维持治疗第2 个月进行大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)+四氢叶酸钙(CF)治疗,每3 个月1 次或每6 个月2 次,共8 次。然后,每3 个月叁联鞘注1 次。做颅脑放疗者,不能再作大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)+四氢叶酸钙(CF)治疗,只能采用叁联鞘注每12 周1 次,直至终止治疗。

F.总疗程:自维持治疗算起,女孩3 年,男孩3.5 年。

4.骨髓移植 骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)治疗白血病是通过植入多能干细胞,使白血病患儿因强烈化疗和放疗而受到严重损害的骨髓功能得到恢复,并通过移植引起的移植物抗白血病作用(graft versus leukemia,GVL)消灭化疗和放疗后微量残留白血病细胞(minimal residual leukemic cell,MRLC)。近年来由于BMT 技术和方法不断改进,移植成功率亦随之提高,为白血病的治疗开辟了一条新的途径。由于联合化疗对ALL 效果较好,故先不采用BMT 治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例,BMT 往往是最有效的治疗手段。参见骨髓移植。

并发症

1.贫血和出血 贫血进行性加重,可出现心悸、耳鸣,溶血和不同程度的出血。可发生皮下血肿,眼底视网膜出血,导致视力减退。消化道和泌尿道出血。颅内出血时、颅内压增高,表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。消化道和颅内出血可致患儿死亡。

2.感染 常并发感染,易扩散为败血症;常见的感染部位有呼吸系统、皮肤疖肿、肠道炎症,肛周炎等, 可发生鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染等。

3.白血病细胞浸润 可并发骨髓衰竭和全身组织器官被浸润,肝脾、淋巴结肿大;上腔静脉综合征;关节肿痛,使行动受碍;中枢神经系统浸润时可并发中枢神经系统白血病,可表现为颅内压增高,有头痛、呕吐、视盘水肿所致视力模糊,也可引起面瘫等脑神经损害症,甚至发生癫痫样发作,意识障碍等;两侧腮腺无痛性增大;睾丸白血病;肾脏明显肿大;皮肤、胃肠道、肺、胸膜和心脏浸润时,引起相应脏器功能障碍的症状等。

预后及预防

预后:自然病程较短,若不治疗,一般多在6 个月内死亡,平均病程约3 个月。自从应用联合化疗以来,预后有了明显改善。缓解率可达95%以上,目前发达国家如德国BFM 协作组,美国St.Jude 儿童研究医院(SJCRH)的5 年无病生存率已达到80%,国内5 年无病生存率达74%以上。随着长期无病生存率的提高,长生存ALL 患儿的远期生活质量越来越受到重视。通过对生长发育,心、肺、肝、肾等脏器功能以及运动功能、神经心理等方面的随访调查,认为未接受放疗的ALL 患儿,可健康无病生存。目前儿童ALL 被认为是一种可治愈的恶性肿瘤。

预防:

1.避免接触有害因素 避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素,接触毒物或放射性物质时,应加强各种防护措施;避免环境污染,尤其是室内环境污染;注意合理用药,慎用细胞毒药物等。

2.大力开展防治各种感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。

3.做好优生工作,防止某些先天性疾病,如21-叁体、范可尼贫血等。加强体育锻炼,注意饮食卫生,保持心情舒畅,劳逸结合,增强机体抵抗力。

流行病学

在儿童肿瘤性疾病中,ALL 发病率最高,约占儿童急性白血病(acute leukemia,AL)的75%~80%。发病高峰年龄约为4 岁。根据上海市肿瘤登记系统1986~1992 年资料,0~14 岁组ALL 发病数占儿童肿瘤总发病数的20%,年发病率为20.90/100 万,0~14 岁累积发病率为312.55/100 万,ALL 发病高峰年龄为3~4 岁,男性发病率高于女性,男∶女为1.5∶1。

特别提示

避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素,接触毒物或放射性物质时,应加强各种防护措施;避免环境污染,尤其是室内环境污染;注意合理用药,慎用细胞毒药物等。大力开展防治各种感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病,做好预防接种。做好优生工作,防止某些先天性疾病,如21-叁体、范可尼贫血等。加强体育锻炼,注意饮食卫生,保持心情舒畅,劳逸结合,增强机体抵抗力。

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