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乳腺癌

概述

乳腺癌(mammary carcinoma)是人类最常见的一种恶性肿瘤,也是女性主要恶性肿瘤之一。各国因地理环境、生活习惯的不同,乳腺癌的发病率有很大差异。北美和北欧大多数国家是女性乳腺癌的高发区,南美和南欧一些国家为中等,而亚洲、拉丁美洲和非洲的大部分地区为低发区。在北美、两欧等发达国家,女性乳腺癌的发病率居女性恶性肿瘤发病率的首位。据美国癌症协会估计,美国每年有12万乳腺癌新发病例,发病率为72.2/10万,1976年死于乳腺癌的人数为33000。乳腺癌在我国各地区的发病率也不相同,在世界上我国虽属女性乳腺癌的低发国。但近年来乳腺癌的发病率明显增高。尤其沪、京、津及沿海地区是我国乳腺癌的高发地区。以上海最高,1972年上海的乳腺癌发病率为20.l/10万,1988年则为28/10万,居女性恶性肿瘤中的第二位。

诊断

1.病史:肿块常是乳腺癌病人首发症状,须问明出现的时间、部位、大小、生长速度快、慢及近期有否改变,是否疼痛,疼痛的性质。乳头糜烂、溢液的时间,溢液的性质。腋窝有无肿块,是否合并妊娠及哺乳。月经史及家族史。

2.查体:首先由全面检查开始,注意胸、腹、盆腔、骼路的转移。而后检查乳房乳腺的检查应先查健侧,后查患侧。检查应顺序、仔细。应先视诊,注意双侧乳房是否对称,外形有否异常,皮肤有无炎症样改变及桔皮样水肿等。触诊用手指平摸,乳房检查时,上臂伸过头部查乳腺内半,上臂垂下查乳腺外半,查到肿块时按三带区,四个象限记录部位,同时对肿块的性质及活动度详加描述。并压迫乳晕,有否溢液排出,有液体排出时,应记录液体的性质。检查锁骨上淋巴结时,应注意胸锁乳头肌起点深处之前哨站淋巴结。腋窝淋巴结检查时应用手将患者上臂举起,用另一手按在腋窝处,再将上臂放下,用手托着患者肘部,检查腋窝淋巴结,锁骨下淋巴结检查,因有胸肌覆盖,难查出,多个淋巴结转移时,触之饱满。

3.X线检查:乳腺照相是乳腺癌诊断的常用方法,常见的乳腺疾病在x线片上表现一般可分为肿块或结节病变,钙化影及皮肤增厚征群,导管影改变等。肿块的密度较高,边缘有毛刺征象时对诊断十分有助。毛刺较长超过病灶直径时称为星形病变。x线片中显示肿块常比临床触诊为小,此亦为恶性征象之一。片中的钙化点应注意其形状、大小、密度,同时考虑钙化点的数量和分布。当钙化点群集时,尤其集中在1厘米范围内则乳腺癌的可能性很大。钙化点超过10个以上时,恶性可能性很大。

4.超声显像检查:超声显象检查无损伤性,可以反复应用。对乳腺组织较致密者应用超声显象检查较有价值,但主要用途是鉴别肿块系囊性还是实性。超声检查对乳腺癌诊断的正确率为80%~85%。癌肿向周围组织浸润而形成的强回声带,正常乳房结构破坏以及肿块上方局部皮肤增厚或凹陷等图像,均为诊断乳腺癌的重要参考指标。

5.热图像检查:应用图像显示体表温度分布,由于癌细胞增殖块血运丰富则相应体表温度较周围组织高,用此差异可做出诊断。但是这种诊断方法缺乏确切的图像标准,热异常部位与肿瘤不相对应,诊断符合率差,近年来渐少应用。

6.近红外线扫描:近红外线的波长为600~900μm,易穿透软组织。利用红外线透过乳房不同密度组织显示出各种不同灰度影,从而显示乳房肿块。此外红外线对血红蛋白的敏感度强,乳房血管影显示清晰。乳腺癌常有局部血运增加,附近血管变粗,红外线对此有较好的图像显示,有助于诊断。

7.CT检查:可用于不能捫及的乳腺病变活检前定位,确诊乳腺癌的术前分期,检查乳腺后区、腋部及内乳淋巴结有无肿大,有助于制订治疗计划。

8.肿瘤标志物检查:在癌变过程中,由肿瘤细胞产生、分泌,直接释放细胞组织成分,并以抗原、酶、激素或代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中,这类物质称肿瘤标志物。

(1)癌胚抗原(cEA):为非特异性抗原,在许多肿瘤及非肿瘤疾病中都有升高,无鉴别诊断价值,可手术的乳腺癌术前检查约20%~30%血中cEA含量升高,而晚期及转移性癌中则有50%~70%出现CEA高值。

(2)铁蛋白:血清铁蛋白反映体内铁的储存状态,在很多恶性肿瘤如白血病胰腺癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌中有铁蛋白的升高。

(3)单克隆抗体:用于乳腺癌诊断的单克隆抗体cA,15-3对乳腺癌诊断符合率为33.3%~57%。

9.活体组织检查:乳腺癌必须确立诊断方可开始治疗,目前检查方法虽然很多,但至今只有活检所得的病理结果方能做唯一肯定诊断的依据。

(1)针吸活检:针吸细胞学检查由Gutthrie于1921年建立,现已发展为细针针吸细胞学
检查,其方法简便、快速、安全,可代替部分组织冰冻切片,阳性率较高在80%~90%之间,且可用于防癌普查。若临床诊断恶性而细胞学报告良性或可疑癌时,需选择手术活检以明确诊断。

(2)切取活检:由于本方法易促使癌瘤扩散,一般不主张用此法。只在晚期癌为确定病理类型时可考虑应用。

(3)切除活检:疑为恶性肿块时切除肿块及周围一定范围的组织即为切除活检,一般要求从肿瘤边缘至少1厘米左右尽可能完整切除。从下列切除标本的切面检查可初步判断恶性:①髓样癌的质地较软,切面呈灰白色,可有出血点、坏死和囊腔形成;②硬癌的切面呈灰白色,收缩状,有如疤痕感,向四周放射状伸出,无包膜;③管内癌的特点累及多处导管,甚至可向乳头方向浸润,切面呈灰白色,有时可挤出粉刺样物;④小叶癌的质地较软,外形多不规则,切面呈灰白、粉红色,有时瘤块不明显,仅见乳腺增厚。

治疗措施

一、外科手术治疗

手术治疗仍为乳腺癌的主要治疗手段之一。术式有多种,对其选择尚乏统一意见,总的发展趋势是,尽量减少手术破坏,在设备条件允许下对早期乳腺癌患者尽力保留乳房外形。无论选用何种术式,都必须严格掌握以根治为主,保留功能及外形为辅的原则。

(一)手术适应症 Halsted首创乳癌根治术,因手术合理,疗效明确,近百年来成为人们治疗乳癌所遵循的标准方式。近半个世纪以来,对乳癌术式进行了不少探索性修改,总的趋势不外保守和扩大两方面,至今仍争论不休。乳房局部切除和全乳切除是保守手术的代表性手术。术后需辅以放疗,放射剂量不一,一般为30~70Gy,对严格选择的局限性早期癌,可以收到较好的疗效。但是否作为早期乳癌的常规治疗方法,以及如何准确无误地选择此类早期癌,还难得出结论。

(二)手术禁忌症

1.全身性禁忌症:①肿瘤远处转移者。②年老体弱不能耐受手术者。③一般情况差,呈现恶液质者。④重要脏器功能障碍不能耐受手术者。

2.局部病灶的禁忌症:Ⅲ期患者出现下列情况之一者:①乳房皮肤桔皮样水肿超过乳房面积的一半;②乳房皮肤出现卫星状结节;③乳腺癌侵犯胸壁;④临床检查胸骨旁淋巴结肿大且证实为转移;⑤患侧上肢水肿;⑥锁骨上淋巴结病理证实为转移;⑦炎性乳腺癌。有下列五种情况之二者:①肿瘤破溃;②乳房皮肤桔皮样水肿占全乳房面积l/3以内;②癌瘤与胸大肌固定;④腋淋巴结最大长径超过2.5cm;⑤腋淋巴结彼此粘连或与皮肤、深部组织粘连。

(三)手术方式

1.乳腺癌根治术:1894年Halsted及Meger分别发表乳腺癌根治术操作方法的手术原 则:①原发灶及区域淋巴结应作整块切除;②切除全部乳腺及胸大、小肌;③腋淋巴结作整块彻底的切除。Haagensen改进了乳腺癌根治手术,强调了手术操作应特别彻底,主要有①细致剥离皮瓣;②皮瓣完全分离后,从胸壁上将胸大、小肌切断,向外翻起;③解剖腋窝,胸长神径应予以保留,如腋窝无明显肿大淋巴结者则胸背神经亦可以保留;④胸壁缺损一律予以植皮。术中常见并发症有:①腋静脉损伤:多因在解剖腋静脉周围脂肪及淋巴组织时,解剖不清,或因切断腋静脉分支时,过于接近腋静脉主干所致。因此,清楚暴露及保留少许分支断端,甚为重要。②气胸:在切断胸大肌、胸小肌的肋骨止端时,有时因钳夹胸壁的小血管穿通支,下钳过深,而致触破肋间肌及胸膜,造成张力性气胸。术后并发症有:①皮下积液:多因皮片固定不佳或引流不畅所致。可采用皮下与胸壁组织间多处缝合固定及持续负压引流而防止。②皮片坏死:皮肤缝合过紧及皮片过薄等均可为其发生原因。皮肤缺损较多时,宜采用植皮。③患侧上肢水肿。患侧上肢抬举受限:主要是术后活动减少,皮下疤痕牵引所致。因此,要求术后及早进行功能锻炼,一般应在术后一个月左右基本可达到抬举自如程度。

2.乳腺癌扩大根治术:乳癌扩大根治术包括乳癌根治术即根治术及内乳淋巴结清除术,即清除1—4肋间淋巴结,本时需切除第二、三、四肋软骨。手术方式有胸膜内法及胸膜外法,前者创伤大,并发症多,因而多用后者。

3.仿根治术(改良根治术):主要用于非浸润性癌或I期浸润性癌。Ⅱ期临床无明显腋淋巴结肿大者,亦可选择应用。

(1)Ⅰ式:保留胸大肌、胸小肌。皮肤切口及皮瓣分离原则同根治术。先做全乳切除(胸大肌外科筋膜一并切除),将全乳解剖至腋侧,然后行腋淋巴结清除,清除范围基本同根治术。胸前神径应予保留。最后,将全乳和腋淋巴组织整块切除。

(2)Ⅱ式:保留胸大肌,切除胸小肌。皮肤切口等步骤同前,将乳房解离至胸大肌外缘后,切断胸大肌第4、5、6肋的附着点并翻向上方以扩大术野,在肩胛骨喙突部切断胸小肌附着点,以下步骤同根治术,但须注意保留胸前神经及伴行血管,最后将全乳腺、胸小肌及腋下淋巴组织整块切除。

4.乳房单纯切除术:作为一种古老术式而曾经被乳癌根治术所取代。近年来随着乳癌生物学的发展,而全乳切除术又重新引起重视。它的适应症:一是对非浸润性或腋窝淋巴结无转移的早期病例,术后可以不加放疗。二是对局部较晚期乳癌用单纯切除术后辅以放疗。如果从日益增长的美容学要求看,全乳切除术仍需要复杂的乳房再造术。将不适于中青年妇女的早期病。因此它的主要适应症应限年老体衰者或某些只能行姑息切除的晚期病例。

5.小于全乳切除的术式:近年来,由于放射治疗设备的进步,发现的病灶较以往为早以及病人对术后生存质量的要求提高,因而报道有很多小于全乳房切除的保守手术方式。手术的方式自局部切除直到l/4乳房切除,术后有些应用放射治疗。

保留乳房的手术并非适合于所有乳腺癌病例,亦不能代替所有的根治术,而是一种乳房癌治疗的改良方式,应注意避免局部复发。其适应症大致如下:①肿瘤较小,适用于临床T1及部分T2(小于4厘米)以下病灶;②周围型肿瘤,位于乳晕下者常不适宜;③单发性病灶;④肿瘤边界清楚,如肉眼或显微镜下看不到清楚边界者常不适宜;⑤腋淋巴结无明确转移者。治疗的效果与以下因素有关:①肿瘤切缘必须有正常的边界,如果切缘有足够的正常组织者预后较好;②原发肿瘤的大小及组织学分级;③术后放射治疗,术后如不作放射治疗,局部复发率较高。

二、放射治疗

放射治疗是治疗乳腺癌的主要组成部分,是局部治疗手段之一。与手术治疗相比较少受解剖学、病人体质等因素的限制,不过放射治疗效果受着射线的生物学效应的影响。用目前常用的放疗设施较难达到“完全杀灭”肿瘤的目的,效果较手术逊色。因此,目前多数学者不主张对可治愈的乳腺癌行单纯放射治疗。放射治疗多用于综合治疗,包括根治术之前或后作辅助治疗,晚期乳腺癌的姑息性治疗。近10余年来,较早的乳腺癌以局部切除为主的综合治疗日益增多,疗效与根治术无明显差异,放射治疗在缩小手术范围中起了重要作用。

(一)术前放射治疗

1.适应症

(1)原发灶较大,估计直接手术有困难者。

(2)肿瘤生长迅速,短期内明显增长者。

(3)原发灶有明显皮肤水肿,或胸肌粘连者。

(4)腋淋巴结较大或与皮肤及周围组织有明显粘连者。

(5)应用术前化疗肿瘤退缩不理想的病例。

(6)争取手术切除的炎性乳腺癌患者。

2.术前放疗的作用

(1)可以提高手术切除率,使部分不能手术的患者再获手术机会。

(2)由于放射抑制了肿瘤细胞的活力,可降低术后复发率及转移率,从而提高生存率。

(3)由于放射,延长了术前观察时间,有使部分已有亚临床型远处转移的病例避免一次不必要的手术。

3.术前放疗的缺点

增加手术并发症,影响术后正确分期及激素受体测定。

4.术前放疗的应用方法

术前放射应尽可能采用高能射线照射,可以更好地保护正常组织,减少并发症。放射技术方面,目前多数采用常规分割,中等剂量。一般不用快速放射或超分割放射。放射结束后4~6周施行手术较为理想。

(二)术后放射治疗

根治术后是否需要放射,曾经是乳腺癌治疗中争论最多的问题。近年来,较多作者承认术后放疗能够降低局部、区域性复发率。自从Fishor对乳腺癌提出新的看法后,乳腺癌的治疗已逐渐从局部治疗转向综合治疗。术后辅助化疗广泛应用,术后放射已不再作为根治术后的常规治疗,而是选择性地应用。

1.适应症

(1)单纯乳房切除术后。

(2)根治术后病理报告有腋中群或腋上群淋巴结转移者。

(3)根治术后病理证实转移性淋巴结占检查的淋巴结总数一半以上或有4个以上淋巴结转移者。

(4)病理证实乳内淋巴结转移的病例(照射锁骨上区)。

(5)原发灶位于乳房中央或内侧者作根治术后,尤其有腋淋巴结转移者。

2.放疗原则

(1)Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌根治术或仿根治术后,原发灶在乳腺外象限,腋淋巴结病理检查阴性者,术后不放疗;腋淋巴结阳性时,术后照射内乳区及锁骨上下区;原发灶在乳腺中央区或内象限,腋淋巴结病理检查阴性时,术后仅照射内乳区,腋淋巴结阳性时,加照锁骨上下区。

(2)Ⅲ期乳腺癌根治术后,无论腋淋巴结阳性或阴性,一律照射内乳区及锁骨上下区。根据腋淋巴结阳性数的多少及胸壁受累情况,可考虑加或不加胸壁照射。

(3)乳腺癌根治术后,腋淋巴结已经清除,一般不再照射腋窝区,除非手术清除不彻底或有病灶残留时,才考虑补加腋窝区照射。

(4)放疗宜在手术后4~6周内开始,有植皮者可延至8周。

(三)放射治疗为主的治疗

以往对局部晚期肿瘤、无手术指征者作放射治疗,往往是姑息性的。近年来,随着放射设备和技术的改进及提高,以及放射生物学研究的进展,放射可使局部肿瘤获较高剂量,而周围正常组织损伤较少,治疗效果明显提高。目前,开始进行小手术加放射治疗早期乳腺癌的研究,使放射治疗在乳腺癌的治疗中从姑息转向根治性。多数作者认为对原发灶小于3cm,N0或N1的病人可考虑小手术加放疗。对于局部晚期的乳腺癌,放射治疗仍是一种有效的局部治疗手段,放射前切除全部肿瘤或作单纯乳房切除可提高疗效。

(四)复发、转移灶的放射治疗

乳腺癌术后复发是一个不良征兆,但并非毫无希望。
适当的局部治疗可以提高生存质量、延长生存期。照射方面,大野照射比小野照射疗效好,应当尽量采用大野照射。对于复发病例,应当使用放射、化疗综合治疗,尤其对于发展迅速的复发病例。乳癌发生远处转移时首先考虑化疗,适当地配合放射可缓解症状,减轻病人痛苦。如骨转移病人经放疗后疼痛可减轻或消失。对于有胸、腰椎转移的病人,放射可以防止或延迟截瘫的发生。

三、激素受体测定与内分泌治疗的关系

激素受体测定与乳腺癌的疗效有明确关系:①雌激素受体阳性者应用内分泌治疗的有效 率为50%~60%,而阴性者有效率低于10%。同时测定孕酮受体可以更正确地估计内分泌治疗效果,两者皆阳性者有效率可达77%以上。受体的含量与疗效的关系是正相关,含量越高,治疗效果亦越好。②受体阴性的细胞常是分化较差的。受体阴性的病人术后易有复发。不论淋巴结有无转移,受体阴性者预后较阳性者差。阳性者如有复发时常倾向于皮肤,软组织或骨转移,而阴性者则倾向于内脏转移。③激素受体的测定目前已用于制订术后辅助治疗的方案,受体阳性者尤其是绝经后的病例可以应用内分泌治疗作为术后的辅助治疗。而绝经前或激素受体阴性者则以辅助性化疗为主。

四、内分泌治疗

内分泌治疗乳癌是非治愈性的,但对于激素依赖性乳癌却可收到不同程度的姑息疗效。癌细胞胞浆和胞核内雌激素受体(ER)含量愈多,其激素依赖性也愈强。而且应牢记,闭经前发生的乳癌与闭经后发生的乳癌在治疗上有所不同。

(一)绝经前(或闭经后1年内)患者的治疗

1.去势治疗

包括手术去势和放射去势。前者用于全身情况较好,急需内分泌治疗生效者;后者用于全身情况差,难于耐受手术者。未经选择的病例应用卵巢切除的有效率为30%~40%,而激素受体阳性的病例有效率可达50%~60%。目前预防性去除卵巢主要用于绝经前(尤其45~50岁)淋巴结转移较广泛的高危险复发病例,同时激素受体测定阳性者,对绝经后或年轻病例则不适合作预防性去除卵巢。

2.内分泌药物治疗

(1)丙酸睾丸酮:100mg,肌注,每日1次,连用5次后,减为每周3次,视症状缓解情况及全身反应,可减量使用,持续4个月左右。如用药6周无效,可停用。

(2)氟羟甲睾酮:与丙酸睾丸酮相似,但雄激素作用相对较少。可供口服,剂量10~30mg/日。该药分2mg、5mg和10mg三种剂型。

(3)二甲睾酮:睾丸酮衍生物,作用较丙酸睾丸酮强2.5倍,可供口服,150~300mg/日。

(二)绝经后(闭经1年以上)患者的治疗,可选用下列药物。

1.三苯氧胺(TAM):是一种抗雌激素药物,它与癌细胞的雌激素受体结合,抑制癌细胞的增殖。常用剂量为10mg,口服,2次/日。再增加剂量不能提高疗效。主要副作用有:①胃肠道反应:食欲不振、恶心,个别有呕吐和腹泻;②生殖系统:闭经、阴道出血,外阴瘙痒;③精神神经症状:头痛、眩晕、抑郁;④皮肤:颜面潮红、皮疹;⑤血象:偶有白细胞和血小板减少,血象低者慎用;⑥个别病人肝功能异常;⑦对胎儿有影响,妊娠、哺乳期忌用。⑧对视网膜有损害,可影响视力。

2.氨格鲁米特:125mg,口服,4次/日,同时口服氢化考的松25mg,2次/日,或强地松5mg,2次/日。一周后氨格鲁米特增量至250mg,2次/日,氢化考的松25mg,4次/日,或强地松5mg,3次/日。

3.安宫黄体酮200~300mg肌注,2次/日。

4.己烯雌酚1~2mg,口服,3次/日。

5.炔雌醇(乙炔雌二醇)本品为合成雌激素,活力较强0.5~1mg,口服,3次/日。

五、化学药物治疗

(一)辅助化疗的原理 多数乳腺癌为一全身性疾病已被众多的实验研究和临床观察所证实。当乳腺癌发展到大于lcm,在临床上可触及肿块时,往往已是全身性疾病,可存在远处微小转移灶,只是用目前的检查方法尚不能发现而已。手术治疗的目的在于使原发肿瘤及区域淋巴结得到最大程度的局部控制,减少局部复发,提高生存率。但是肿瘤切除以后,体内仍存在残余的肿瘤细胞。基于乳腺癌在确诊时已是一种全身性疾病的概念,全身化疗的目的就是根除机体内残余的肿瘤细胞以提高外科手术的治愈率。

(二)术前辅助化疗

1.术前化疗的意义

(1)尽早控制微转移灶。

(2)使原发癌及其周围扩散的癌细胞产生退变或部分被杀灭,以减少术后复发及转移。

(3)进展期乳癌以及炎症型乳癌限制了手术治疗的实施。术前化疗可使肿瘤缩小,以便手术切除。

(4)可以根据切除肿瘤标本评价术前化疗效果,作为术后或复发时选择化疗方案的参考。

2.术前化疗的方法

(1)术前全身化疗:上海医科大学肿瘤医院自1978年起对96例乳腺癌患者术前口服嘧啶苯芥,每日15mg,服ld停2d,服用总量为45mg后手术。与94例对照组相比,Ⅲ期病人的5年生存率在用药组为56.3%,对照组为39.3%。

(2)术前动脉灌注化疗:有胸内动脉插管及锁骨下动脉插管两种方法。

(三)术后辅助化疗

1.术后辅助化疗的适应症

(1)腋窝淋巴结阳性的绝经前妇女,不论雌激素受体情况如何,均用已规定的联合化疗,应当作为标准的处理方案。

(2)腋窝淋巴结阳性和雌激素受体阳性的绝经后妇女,应当首选抗雌激素治疗。

(3)腋窝淋巴结阳性而雌激素受体阴性的绝经后妇女,可以考虑化疗,但不作为标准方案推荐。

(4)腋窝淋巴结阴性的绝经前妇女,并不普遍推荐辅助治疗,但对某些高危病人应当考虑辅助化疗。

(5)腋窝淋巴结阴性的绝经后妇女,不论其雌激素受体水平如何,无辅助化疗的适应证,但某些高危病人应考虑辅助化疗。

淋巴结阴性乳腺的高危险复发因素有如下几点:①激素受体(ER,PR)阴性。②肿瘤S期细胞百分率高。③异倍体肿瘤。④癌基因CerbB-2有过度表达或扩增者。

2.对辅助化疗的现代观点

(1)辅助化疗宜术后早期应用,争取在术后2周应用,最迟不能超过术后一个月,如果待病灶明显后再用,将降低疗效。

(2)辅助化疗中联合化疗比单药化疗的疗效好。

(3)辅助化疗需要达到一定的剂量,达到原计划剂量的85%时效果较好。

(4)治疗期不宜过长,对乳腺癌术后主张连续6疗程的化疗。

3.推荐的化疗方案

(1)CMF方案:是乳癌化疗的经典方案

环磷酰胺(CTX) 400mg/m2 静注 d1d8

氨甲喋呤(MTX) 200mg/m2 肌注 d1d8

氟脲嘧啶(5-Fu) 400mg/m2 静滴 dl-5

每三周重复一次

(2)CAF方案

环磷酰胺(CTX) 400mg/m2 静注 d1d8

阿霉素(ADM) 300m8/m2 静注 d1

氟脲嘧啶(5-Fu) 400mg/m2 静滴 d1-s

每三周重复一次

(3)Cooper方案

环磷酰胺 每天2.5mg/kg,口服

甲氨喋呤 每周0.7mg/kg,静脉注射连用8周。

5-氟尿嘧啶 每周12mg/kg,静脉注射,以后隔周1次

长春新硷 每周34mg/kg连用4~5周。

强地松 每天0.75mg/kg,以后l/2量连同10d,5mg/d连用3周

4.乳腺癌的二线化疗方案

(1)CEF方案

环磷酰胺 500g/m2 静脉注射 d1d8

表阿霉素 50mg/m2 静脉注射 d1

5-氟尿嘧啶 500mg/m2 静脉注射 d1-3;

(2)DCF方案

米妥蒽醌 10mg/m2 静脉注射 dl

环磷酰胺 500mg/m2 静脉注射 d1

5-氟尿嘧啶 looomg/m2静脉注射 d1

(四)骨转移的化疗 联合化疗对脑、肝、肺等软组织转移比对骨转移效果好。但也有
报导用强有力的联合化疗使骨转移癌灶完全消失。光辉霉素(MTH)有抑制溶骨作用,临床上用以治疗骨转移溶骨性破坏所造成的高血钙症。常使用的方案为:AMO方案:阿霉素(ADM)40mg/m2静脉注射,第l、8天;长春新硷1.4mg/m2,静脉注射,第1、8天;光辉霉素(MTH)2mg溶于200m15%葡萄糖液中,2小时滴完,第l、8、15、22天;每28天为一疗程,共三疗程。对病变局限者,可配合放疗。

(五)中枢神经系统转移的化疗

1.若无脑水肿,可先用x线体层扫描定位,给予放射治疗。有脑水肿的患者,应先用利尿剂甘露醇及大剂量皮质激素控制脑水肿。

2.病变广泛或无法定位时,可先用易透过血脑屏障的脂溶性化疗药,如CCNU口服100mg每3-4周1次,MECCNul25mg口服每4~6周1次。

(六)癌性胸腔积液的化疗 尽量抽净胸水,再选用下列化疗药注入胸腔:①消瘤芥40~60mg;②氮芥10mg;⑦噻替派30mg;④丝裂霉素6~8mg;⑤氟脲嘧啶looomg;⑥顺氯铵铂90~120mg。以上化疗药,除顺氯铵铂为每3周注射1次(同时全身水化)外,一般每周胸腔内注射1次。

病因学

乳腺癌(mammary carcinoma)是人类最常见的一种恶性肿瘤,也是女性主要恶性肿瘤之一。各国因地理环境、生活习惯的不同,乳腺癌的发病率有很大差异。北美和北欧大多数国家是女性乳腺癌的高发区,南美和南欧一些国家为中等,而亚洲、拉丁美洲和非洲的大部分地区为低发区。在北美、两欧等发达国家,女性乳腺癌的发病率居女性恶性肿瘤发病率的首位。据美国癌症协会估计,美国每年有12万乳腺癌新发病例,发病率为72.2/10万,1976年死于乳腺癌的人数为33000。乳腺癌在我国各地区的发病率也不相同,在世界上我国虽属女性乳腺癌的低发国。但近年来乳腺癌的发病率明显增高。尤其沪、京、津及沿海地区是我国乳腺癌的高发地区。以上海最高,1972年上海的乳腺癌发病率为20.l/10万,1988年则为28/10万,居女性恶性肿瘤中的第二位。

病理改变

乳腺癌的病理形态复杂,为了较全面及确切的反映乳腺癌的病理形态特征与生物学行为,各家有不少的分类法。1978年全国乳腺癌早期诊断座谈会将乳腺癌分为非浸润性癌、非特殊型浸润性癌及特殊型浸润性癌三大类。1983年全国乳腺癌病理协作组会议再修订为现行的分类法,为非浸润性癌、早期浸润性癌、浸润性特殊型癌、浸润性非特殊癌四大类,此分类法较符合病理分类要求。

组织学分类

1.非浸润性癌

是乳腺癌的早期阶段,当癌瘤局限在乳腺导管或腺泡内,未见突破其基底膜时称非浸润性癌。

(1)导管内癌:癌细胞局限于导管内,未突破管壁基底膜。多发生于中小导管,较大导管少见,一般为多中心散在性分布。

(2)小叶原位癌:发生于小叶导管及末梢导管上皮细胞的癌,多见于绝经前妇女,发病年龄较一般乳腺癌早5-10年。小叶增大,管、泡增多,明显变粗,充满无极性的癌细胞。小叶原位癌发展缓慢,预后良好。

2.早期浸润性癌

(1)小叶癌早期浸润:癌组织突破管壁基底膜,开始向小叶间质浸润,但仍局限于小叶范围内。

(2)导管癌早期浸润:导管内癌的癌细胞突破管壁基底膜,开始生芽、向间质浸润。

3.浸润性特殊型癌

(1)乳头状癌:发生于大乳管的上皮细胞,癌实质以有纤维脉管束或无纤维脉管束的乳头状结构为主者,可为非浸润性与浸润性乳头状癌。其浸润往往出现于乳头增生的基底部。

(2)髓样癌伴有大量淋巴细胞浸润:切面常有坏死和出血,镜下可见大片癌细胞间质中有大量淋巴细胞及浆细胞浸润。以癌周边部更明显,一般认为是机体对肿瘤产生的抵抗。

(3)小管癌:发生于导管或小导管上皮细胞,是恶性度较低的一类型,预后良好。

(4)腺样囊性癌:由基底细胞样细胞形成大小、形态不一的片块或小染,内有数目不等,大小较一致的圆形腔隙。腔面及细胞片块周边可见肌上皮细胞。

(5)大汗腺样癌:癌细胞胞浆丰富,嗜酸,有时可见顶浆突起,胞核轻度到中度异型,形成腺管、腺泡或小乳头结构。

(6)粘液腺癌:发生于乳腺导管上皮粘液腺化生的基础上,多见于近绝经期或绝经后的妇女,尤以60岁以上妇女多见。癌实质中,上皮粘液成分占半量以上。粘液绝大部分在细胞外,形成粘液湖;偶见在细胞内,呈印戒样细胞。

(7)鳞状细胞癌:来源于鳞状上皮化生的乳腺导管上皮。癌实质全部为典型的鳞状细胞癌,即可见细胞间桥和角化。若其他型癌发生部分鳞状上皮化生,则不在此列。

(8)乳头派杰氏病:又称乳头湿疹样癌,Paget(1874)首先描述此病。经过多年的研究,目前认为其镜下瘤细胞形态具有体积大,胞浆丰富淡染,常呈空泡状,核较大,明显不规则,偶见核分裂象。

4.浸润性非特殊型癌

(1)浸润性小叶癌:小叶癌明显向小叶外浸润,包括小细胞型浸润癌。

(2)浸润性导管癌:导管癌明显浸润间质,但浸润部分不超过癌实质一半。若超过一半,则以浸润性癌的主要形态命名。

(3)硬癌:癌细胞排列成细条束或零散分布,很少形成腺样结构,纤维间质成分占三分之二以上,且致密。

(4)髓样癌:癌巢呈片状或团块状密集,可有腺样结构,癌实质占三分之二以上,间质可有少量淋巴细胞及浆细胞。

(5)单纯癌;介于硬癌与髓样癌之间,即癌实质与纤维间质成分比例近似。癌细胞主要形成不规则的实性条束或小染,也可有腺样结构。

(6)腺癌:癌细胞大小尚一致,胞浆丰富,可有分泌,核深染,核分裂象多见,癌细胞呈腺管样排列,层次多,极性紊乱,缺少基底膜,在间质中呈浸润性生长,癌细胞亦可呈条索片块排列,腺管样排列需占二分之一以上。

临床表现

(一)隐性乳腺癌 指临床上触不到肿块,乳腺切除后病理检查证实的乳腺癌。常为X线检查等方法发现或以腋淋巴结转移为首发症状,应与副乳腺癌相鉴别。治疗上,现在一般认为,一旦诊断为隐匿性乳腺癌,若无锁骨上及远处转移,应行根治术治疗。多数报道其疗效优于或相似伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌。

(二)男性乳腺癌 男性乳腺癌并不多见,发病率为乳腺癌中1%,为男性恶性肿瘤中0.1%。发病年龄较女性乳腺癌平均高出6~11岁。

男性乳腺癌的症状主要是乳晕下无痛性肿块,20%病人有乳头内陷、结痂、排淮,肿块边界常不清,常早期有皮肤或胸肌粘连,腋淋巴结转移率较高。男性乳腺癌的病理表现与女性乳腺癌相似,绝大多数是浸润性导管癌,男性乳腺无小叶组织,因而病理上未有小叶原位癌的报道。男性乳腺癌的治疗同女性乳腺癌,但因男性病例乳腺组织较小,且易早期侵犯胸肌,手术方式应以根治术或扩大根治术为主。

对晚期或复发病例应用内分泌治疗,效果比女性乳腺癌为好。主要治疗方法是双侧睾丸切除,有效率可达50%~60%,之所以如此高疗效率是由于近84%的肿瘤组织ER阳性。有效期平均持续12月。如果病人不愿接受睾丸切除,或既切除后病情再发,尚可服用女性激素、男性激素或TAM而获得好效,类此添加性内分泌疗法在病人已显示睾丸切除术无效的情况下将产生佳效,这种二线内分泌疗法的显效率界于30%~50%之间,化疗仅在内分泌治疗,包括祛除性和添加性,失败后方宜开始,其用药和给法相当于女性乳癌。

(三)炎性乳癌 是一种极为罕见的临床类型,常呈弥漫性变硬变大,皮肤红、肿、热、痛和水肿明显。发病呈爆发性,十分近似急性炎症,因而又称为癌性乳腺炎。本病的诊断要点为:①局部虽表现为红肿热痛,但无发冷发热等全身炎症反应。②体温和白细胞计数多在正常范围。③早期皮肤呈典型的紫罗兰色,呈斑片状水肿,境界清楚,边缘稍隆起,毛孔粗大如桔皮样改变,红肿范围大于乳腺的1/3以上,消炎治疗1周后红肿不见消退。④在红肿乳腺组织内有时能触及质地硬韧的肿块。⑤同侧腋窝多能触及质地较硬的淋巴结。⑥细针穿刺细胞学检查及病理切片能提供诊断依据。

炎性乳腺癌以往应用手术或放射治疗的预后很差,平均生存期为4~9个月,因而对炎性乳腺癌不主张用手术治疗。目前大多数作者对炎性乳腺癌均采用化疗及放疗的综合治疗,即先用3~4疗程化疗后作放疗,放疗后再作化疗。

(四)妊娠期和哺乳期乳腺癌 乳腺癌发生于妊娠期或哺乳期者约占乳腺癌病例中0.75%~31%,妊娠期及哺乳期由于体内激素水平的改变,可能使肿瘤的生长加快,恶性程度增高。同时在妊娠期及哺乳期乳腺组织的生理性增大、充血,使肿瘤不易早期发现,同时易于播散。

妊娠期乳腺癌的处理原则与一般乳腺癌相似,但治疗方法的选择还决定于肿瘤的病期及妊娠的不同时期。早期妊娠时是否中止妊娠应根据不同的病期,病期较早时可不必中止妊娠,病期是Ⅱ、Ⅲ期或估计术后需要化疗及放疗者则宜先中止妊娠能提高生存率,相反常由于中止妊娠延迟了手术治疗,反而影响治疗效果。

哺乳期乳腺癌的治疗首先应中止哺乳,术后辅助治疗方法与一般乳腺癌相似。预防性去除卵巢并不能提高生存率。

预防

乳癌的早期发现 众所周知,癌瘤并非“不治之症”,关键是能否做到早期发现和早期治疗。多年来,临床实践已经证实,对大多数癌瘤来说,若想提高治愈率,单靠改进治疗方法,收效是难以令人满意的。就乳房癌来讲,近数十年来,国内外在治疗方法上虽然经过了多方面的种种改进,但其病死率未见明显下降,究其原因,最主要的仍由于就诊较晚,在所治疗的病人中,中晚期病例占多数所致。这就要求我们提倡检出早期癌以减少晚期癌的出现,将是提高乳房癌生存率的有效途径。

现代对早期乳房癌的要求应是微小癌(直径≤0.5cm)和临床上触不到肿块的To癌列为早期,因为此类癌甚少转移。经手术治疗后,其10年生存率一般可达90%以上,大量检出此类癌,将有可能对生存率起到积极的作用,为了更多的检出此类早期癌,提出以下几点。

1.建立早期癌的新概念:在日常受检的病人中,早期癌并非少见,而且理应多于常见的中晚期癌,因为在乳腺癌生长的自然病程中,临床前期约占全程的2/3。尽管如此,早期癌却甚少被检出,表明在检查时大多数早期癌从检查者手下漏过。究其原因。主要由于检查者对早期癌还缺乏足够的认识,迄今绝大多数检诊者仍沿用以“乳房肿块”作为诊断乳房癌首要体征的传统概念,而前述早期癌未必都形成明显的肿块,在此概念指导下,早期癌必然难得检出。因此应重新认识早期癌的新概念。

2.认真查询乳腺癌易患因素:乳腺癌的易患因素很多,常见的有以下几项:(1)乳癌家族史,特别是受检者的母亲和姊妹曾否患本病;(2)月经初潮过早(小于12岁),或闭经过迟(大于50岁);(3)大于40岁末育;(4)一侧乳房曾患癌,对侧乳房也属易患部位等等。凡有这些因素的人都应视为易患乳癌者,应作为重点检查对象。

3.对乳房出现的任何异常均应查明原因。

(1)乳头溢液,特别是血性溢液,较多与乳癌并存,尤其50岁以上妇女出现血性溢液时,约半数以上可能为恶性。

(2)乳房腺体局限性增厚,这是临床上甚为常见但又不被重视的体征。此种情况如出现在未绝经的妇女,尤其随月经周期有些大小变化时,多属生理性。如果增厚组织长期存在,与月经周期变化无关,或日益增厚及范围增大,尤其出现在绝经后妇女时,必须予以重视。

(3)乳头糜烂经反复局部治疗无效,多应考虑派杰病,作细胞涂片阳性率很高,均应及时作出诊断。

(4)乳房痛,在绝经前妇女,尤其随月经周期改变,痛的程度也有或轻或重的不同变化时,多属生理性。如痛为局限性,有固定的部位,与月经周期无关或为绝经后妇女,均应查明原因。

(5)不明原因的乳晕皮肤水肿、乳头回缩以及乳房皮肤局限性凹陷等,均需认真查清原
因。

总之,早发现和早治疗无疑是乳癌防治的发展方向。当前迫切需要的是,大力普及早期乳癌的检诊知识,广泛开展乳癌普查和妇女自查乳腺,以期早日实现提高生存率和降低病死率的目的。

复诊

局部复发多数发生在治疗最初几年内(85%在五年内)。其中1%~2%第一次出现在10年无瘤存活之后。因此,定期复查,包括乳房摄影是早期诊断15%~20%患者对侧乳房再生癌至关重要的措施。有的病人做保守性手术,例如肿块局部切除,即使复发也不难治愈,这类患者值得密切随访复查。

预后

与乳腺癌预后因素相关的因素很多,其中主要的有肿瘤侵犯范围及病理生物学特性有关。

(一)肿瘤侵犯范围

1.肿瘤大小:在没有区域淋巴结转移及远处转移的情况下,原发灶越大和局部浸润越严重,预后越差。

2.腋淋巴结转移:腋淋巴结无转移时预后好,有转移时预后差。且转移数目越多预后越差。转移位置高,预后差。

3.远处转移:多于1年左右死亡。

(二)肿瘤的病理类型和分化程度 肿瘤的病理类型、分化程度,肿瘤的侵袭性以及宿主对肿瘤的免疫能力是影响预后的重要因素。特殊型乳腺癌的预后较非特殊型好,非特殊型癌中非浸润性癌比浸润性癌预后好,分化好的肿瘤预后比分化差的好。有些肿瘤恶性程度高,在生长迅速时可出现坏死,肿瘤坏死严重说明肿瘤的侵袭性强,预后较差。

(三)临床分期TNM分期为临床医师所熟悉,期别高预后差。但需认识两点,其一,从分期来讲同属一个期别的病例,腋淋巴结有无转移较肿瘤大小更为重要;其二、临床腋淋巴结检查有无转移常有误差。

(四)甾体激素受体与预后 甾体激素受体测定不仅可作为选择激素治疗的参考,也可 作为估计预后的一个指标,受体阳性病人的预后较阴性者好,两者的预后相差约10%,尤其在淋巴结转移阳性的病例中更明显。在雌激素受体和孕酮受体中,孕酮受体更为重要,两项都是阳性者的预后较单一项阳性或两项都是阴性者预后好。

转移与扩散

与少数几种类别肿瘤,例如甲状腺癌相似,乳腺癌的自然病程通常很长,乳腺癌细胞的倍增时间平均为90天,从第一个细胞恶变开始计算,经过30多次倍增,瘤体才能达到直径为lcm的球体,这需时7~8年之久。乳腺癌的病因尚未完全明了,降低死亡率的最好方法是早期发现,早期治疗。在肿瘤发生转移前,单用手术和放疗可以治愈绝大多数病例。一旦发生转移,积极治疗也仅能治愈小部分病人,因此了解乳腺癌的自然规律。有助于选择治疗乳腺癌的最好方案。

乳腺癌的扩展可直接向周围,可经淋巴道和血流。淋巴结按理应是防止癌细胞从原发肿瘤外逸的第一道屏障,癌细胞若能通过淋巴结屏障通常便累犯锁骨上淋巴结,进而侵入静脉入血。肿瘤除转移腋下淋巴结之外,还可累及胸骨旁淋巴结,多为第二和三、四肋间者,肿瘤位于乳房内半部和乳晕区时更易如此,从这里癌进而累犯纵隔淋巴结。乳腺癌细胞也可直接侵入血管引起远处转移。肋间旁支可通过胸廓内静脉进入同侧无名静脉后进入肺循环。乳腺深部组织、胸肌和胸壁的静脉汇入腋静脉,进入锁骨下静脉和无名静脉,是肺转移的重要途径,肋间静脉流向奇静脉和半奇静脉,最后经上腔静脉入肺,奇静脉系统可通过椎间静脉、椎外静脉丛后组与椎内静脉相连,椎静脉系与腔静脉的血流在腹内压改变时可互相流动,因此,有些患者在未出现腔静脉系(如肺)转移前,先出现颅骨、脊柱、盆骨等转移。

长期以来,人们便发现乳腺癌在就诊时便可已有远处转移,尽管临床上尚无法诊出,这构成了施行保守化疗的理论基础。今日已能根据肿瘤的大小、受累淋巴结的数目以及其他多种生物特征初步估计出远处微小转移灶存在的危险程度。

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